En 2018, la detecci\u00f3n de nitrosaminas en medicamentos del tipo sart\u00e1n, utilizados para tratar la hipertensi\u00f3n y la insuficiencia card\u00edaca, activ\u00f3 todas las alarmas.<\/p>\n
La presencia de N-nitrosodimetilamina (NDMA) en valsart\u00e1n fue la primera se\u00f1al. M\u00e1s tarde, la aparici\u00f3n de otras nitrosaminas en medicamentos anti\u00e1cidos y para la diabetes demostr\u00f3 que no se trataba de un caso aislado, lo que oblig\u00f3 a su retiro preventivo.<\/p>\n
Desde entonces, las agencias reguladoras han puesto el foco en revisar la presencia de nitrosaminas en ingredientes farmac\u00e9uticos activos (IFA) y productos farmac\u00e9uticos. Se alienta a los fabricantes y titulares de autorizaciones de comercializaci\u00f3n a seguir las directrices armonizadas establecidas por la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para gestionar la posible presencia de nitrosaminas en los IFA y productos farmac\u00e9uticos.<\/p>\n
Nitrosaminas: un riesgo potencial en el descubrimiento y desarrollo de f\u00e1rmacos Las nitrosaminas son una clase amplia de compuestos qu\u00edmicos que contienen el grupo funcional nitroso (-N=O) unido a una amina. Se forman cuando un compuesto que contiene una amina secundaria o terciaria reacciona con un agente nitrosante, como los nitritos en los excipientes utilizados para formular un medicamento, generalmente en un entorno \u00e1cido. Las nitrosaminas pueden formarse durante la s\u00edntesis, fabricaci\u00f3n y almacenamiento en estanter\u00eda de los productos farmac\u00e9uticos. Su presencia genera preocupaci\u00f3n debido a su potencial carcinog\u00e9nico y genot\u00f3xico.<\/p>\n
Las directrices regulatorias requieren que los fabricantes determinen si las nitrosaminas podr\u00edan estar presentes, utilizando una estrategia de mitigaci\u00f3n de tres pasos. La estrategia se basa en:<\/p>\n
Paso 1: Evaluaci\u00f3n del riesgo.<\/p>\n
Paso 2: Pruebas confirmatorias.<\/p>\n
Paso 3: Mitigaci\u00f3n del riesgo.<\/p>\n
Cualquier hallazgo en el paso 2 que supere los l\u00edmites de ingesta aceptable (IA) debe ser reportado a las agencias reguladoras pertinentes. Este l\u00edmite generalmente se determina en funci\u00f3n de b\u00fasquedas en bases de datos y literatura sobre datos de carcinogenicidad y mutagenicidad bacteriana. Las nitrosaminas son consideradas de alta preocupaci\u00f3n por la Gu\u00eda ICH M7 (R2), que las clasifica como una \u00abcohorte de preocupaci\u00f3n\u00bb. Ciertos grupos estructurales son tan potentes que incluso peque\u00f1as cantidades podr\u00edan suponer un riesgo carcinog\u00e9nico significativo, lo que reduce sus l\u00edmites aceptables de IA.<\/p>\n
Problemas actuales con NDSRI y su potencial carcinog\u00e9nico El problema se complica cuando las nitrosaminas est\u00e1n espec\u00edficamente asociadas con los IFA, compuestos conocidos como impurezas relacionadas con la sustancia activa nitrosamina (NDSRI, por sus siglas en ingl\u00e9s). Estas nitrosaminas complejas surgen debido a la estructura qu\u00edmica inherente del IFA o de sus productos de degradaci\u00f3n.<\/p>\n
Determinar un l\u00edmite de IA para los NDSRI es m\u00e1s complejo en comparaci\u00f3n con las nitrosaminas de peque\u00f1as mol\u00e9culas porque no hay datos de seguridad disponibles (por ejemplo, datos de carcinogenicidad en roedores) debido a su estructura \u00fanica y espec\u00edfica asociada con cada IFA.<\/p>\n
Inicialmente, las agencias regulatorias establecieron el l\u00edmite para los NDSRI en 18 ng\/d\u00eda, utilizando el mismo que para las nitrosaminas dialquiladas. Sin embargo, este l\u00edmite estaba lejos de ser alcanzable, y de repente muchos medicamentos estaban en riesgo de ser retirados.<\/p>\n
En 2023, la EMA y la FDA actualizaron sus gu\u00edas sobre nitrosaminas e incluyeron el Enfoque de Clasificaci\u00f3n de Potencia Carcinog\u00e9nica (CPCA) para evaluar el riesgo potencial de los NDSRI cuando no hay datos suficientes de mutagenicidad. El CPCA se basa en la idea de que una predicci\u00f3n del potencial mutag\u00e9nico y de la potencia carcinog\u00e9nica de una nitrosamina puede generarse en funci\u00f3n de las caracter\u00edsticas estructurales.<\/p>\n
Los m\u00e9todos cuantitativos SAR (Relaci\u00f3n Estructura-Actividad) identifican un sustituto robustamente probado, una mol\u00e9cula similar en estructura al NDSRI que contiene un grupo N-nitroso y una reactividad para la cual hay datos de carcinogenicidad disponibles. Este sustituto ayuda a generar una estimaci\u00f3n de la potencia carcinog\u00e9nica a partir de la cual se puede determinar cient\u00edficamente un l\u00edmite de IA.<\/p>\n
El CPCA consta de 5 categor\u00edas, y la mayor\u00eda de los NDSRI, seg\u00fan esta clasificaci\u00f3n, se encuentran en la categor\u00eda de potencia 5. El l\u00edmite de IA recomendado en CPCA 5 es de 1500 ng\/d\u00eda, lo que reduce la carga sobre muchos productos farmac\u00e9uticos que estaban en el punto de mira.<\/p>\n
Detecta NDSRI en tu IFA con m\u00e9todos anal\u00edticos de AMSbiopharma No solo es dif\u00edcil establecer un l\u00edmite de IA, sino que tambi\u00e9n es complicado detectar el propio NDSRI en la muestra. Se requieren alta sensibilidad y especificidad para detectar NDSRI en niveles muy bajos, a menudo en el rango de partes por mil millones (ppb), lo que puede ser t\u00e9cnicamente exigente.<\/p>\n
Para ayudar en las pruebas de muestras, la FDA ha publicado varios m\u00e9todos que pueden utilizarse para determinar el contenido de nitrosaminas en un IFA o producto farmac\u00e9utico terminado. De manera similar, la Direcci\u00f3n Europea para la Calidad de los Medicamentos y Asistencia Sanitaria public\u00f3 una lista con el mismo prop\u00f3sito, que incluye t\u00e9cnicas anal\u00edticas como GC-MS\/MS y HPLC-MS\/MS.<\/p>\n
En AMSbiopharma, estamos comprometidos a ofrecer las mejores soluciones anal\u00edticas. Nuestros m\u00e9todos anal\u00edticos de Cromatograf\u00eda L\u00edquida acoplada a Espectrometr\u00eda de Masas en T\u00e1ndem (LC-MS\/MS) y GC-MS\/MS permiten la detecci\u00f3n y cuantificaci\u00f3n de nuevas nitrosaminas en diferentes productos farmac\u00e9uticos y excipientes. Nuestro profundo conocimiento en el desarrollo de m\u00e9todos anal\u00edticos nos ha permitido aumentar la sensibilidad para alcanzar niveles de detecci\u00f3n y cuantificaci\u00f3n muy por debajo de los requisitos reglamentarios actuales en diferentes productos farmac\u00e9uticos.<\/p>\n
Como parte de nuestro an\u00e1lisis rutinario, realizamos la validaci\u00f3n del m\u00e9todo para cada mezcla particular. Tambi\u00e9n podemos ofrecer soluciones anal\u00edticas personalizadas seg\u00fan tus necesidades espec\u00edficas en la evaluaci\u00f3n de riesgos por nitrosaminas.<\/p>\n
Referencias<\/strong><\/p>\n\n
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