Cómo gestionar la contaminación por nitrosaminas en ingredientes farmacéuticos activos

En 2018, la detección de nitrosaminas en medicamentos del tipo sartán, utilizados para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca, activó todas las alarmas.

La presencia de N-nitrosodimetilamina (NDMA) en valsartán fue la primera señal. Más tarde, la aparición de otras nitrosaminas en medicamentos antiácidos y para la diabetes demostró que no se trataba de un caso aislado, lo que obligó a su retiro preventivo.

Desde entonces, las agencias reguladoras han puesto el foco en revisar la presencia de nitrosaminas en ingredientes farmacéuticos activos (IFA) y productos farmacéuticos. Se alienta a los fabricantes y titulares de autorizaciones de comercialización a seguir las directrices armonizadas establecidas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para gestionar la posible presencia de nitrosaminas en los IFA y productos farmacéuticos.

Nitrosaminas: un riesgo potencial en el descubrimiento y desarrollo de fármacos Las nitrosaminas son una clase amplia de compuestos químicos que contienen el grupo funcional nitroso (-N=O) unido a una amina. Se forman cuando un compuesto que contiene una amina secundaria o terciaria reacciona con un agente nitrosante, como los nitritos en los excipientes utilizados para formular un medicamento, generalmente en un entorno ácido. Las nitrosaminas pueden formarse durante la síntesis, fabricación y almacenamiento en estantería de los productos farmacéuticos. Su presencia genera preocupación debido a su potencial carcinogénico y genotóxico.

Las directrices regulatorias requieren que los fabricantes determinen si las nitrosaminas podrían estar presentes, utilizando una estrategia de mitigación de tres pasos. La estrategia se basa en:

Paso 1: Evaluación del riesgo.

Paso 2: Pruebas confirmatorias.

Paso 3: Mitigación del riesgo.

Cualquier hallazgo en el paso 2 que supere los límites de ingesta aceptable (IA) debe ser reportado a las agencias reguladoras pertinentes. Este límite generalmente se determina en función de búsquedas en bases de datos y literatura sobre datos de carcinogenicidad y mutagenicidad bacteriana. Las nitrosaminas son consideradas de alta preocupación por la Guía ICH M7 (R2), que las clasifica como una «cohorte de preocupación». Ciertos grupos estructurales son tan potentes que incluso pequeñas cantidades podrían suponer un riesgo carcinogénico significativo, lo que reduce sus límites aceptables de IA.

Problemas actuales con NDSRI y su potencial carcinogénico El problema se complica cuando las nitrosaminas están específicamente asociadas con los IFA, compuestos conocidos como impurezas relacionadas con la sustancia activa nitrosamina (NDSRI, por sus siglas en inglés). Estas nitrosaminas complejas surgen debido a la estructura química inherente del IFA o de sus productos de degradación.

Determinar un límite de IA para los NDSRI es más complejo en comparación con las nitrosaminas de pequeñas moléculas porque no hay datos de seguridad disponibles (por ejemplo, datos de carcinogenicidad en roedores) debido a su estructura única y específica asociada con cada IFA.

Inicialmente, las agencias regulatorias establecieron el límite para los NDSRI en 18 ng/día, utilizando el mismo que para las nitrosaminas dialquiladas. Sin embargo, este límite estaba lejos de ser alcanzable, y de repente muchos medicamentos estaban en riesgo de ser retirados.

En 2023, la EMA y la FDA actualizaron sus guías sobre nitrosaminas e incluyeron el Enfoque de Clasificación de Potencia Carcinogénica (CPCA) para evaluar el riesgo potencial de los NDSRI cuando no hay datos suficientes de mutagenicidad. El CPCA se basa en la idea de que una predicción del potencial mutagénico y de la potencia carcinogénica de una nitrosamina puede generarse en función de las características estructurales.

Los métodos cuantitativos SAR (Relación Estructura-Actividad) identifican un sustituto robustamente probado, una molécula similar en estructura al NDSRI que contiene un grupo N-nitroso y una reactividad para la cual hay datos de carcinogenicidad disponibles. Este sustituto ayuda a generar una estimación de la potencia carcinogénica a partir de la cual se puede determinar científicamente un límite de IA.

El CPCA consta de 5 categorías, y la mayoría de los NDSRI, según esta clasificación, se encuentran en la categoría de potencia 5. El límite de IA recomendado en CPCA 5 es de 1500 ng/día, lo que reduce la carga sobre muchos productos farmacéuticos que estaban en el punto de mira.

Detecta NDSRI en tu IFA con métodos analíticos de AMSbiopharma No solo es difícil establecer un límite de IA, sino que también es complicado detectar el propio NDSRI en la muestra. Se requieren alta sensibilidad y especificidad para detectar NDSRI en niveles muy bajos, a menudo en el rango de partes por mil millones (ppb), lo que puede ser técnicamente exigente.

Para ayudar en las pruebas de muestras, la FDA ha publicado varios métodos que pueden utilizarse para determinar el contenido de nitrosaminas en un IFA o producto farmacéutico terminado. De manera similar, la Dirección Europea para la Calidad de los Medicamentos y Asistencia Sanitaria publicó una lista con el mismo propósito, que incluye técnicas analíticas como GC-MS/MS y HPLC-MS/MS.

En AMSbiopharma, estamos comprometidos a ofrecer las mejores soluciones analíticas. Nuestros métodos analíticos de Cromatografía Líquida acoplada a Espectrometría de Masas en Tándem (LC-MS/MS) y GC-MS/MS permiten la detección y cuantificación de nuevas nitrosaminas en diferentes productos farmacéuticos y excipientes. Nuestro profundo conocimiento en el desarrollo de métodos analíticos nos ha permitido aumentar la sensibilidad para alcanzar niveles de detección y cuantificación muy por debajo de los requisitos reglamentarios actuales en diferentes productos farmacéuticos.

Como parte de nuestro análisis rutinario, realizamos la validación del método para cada mezcla particular. También podemos ofrecer soluciones analíticas personalizadas según tus necesidades específicas en la evaluación de riesgos por nitrosaminas.

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