Como estaba previsto, el borrador de la Guía ICH Q14 para el Desarrollo de Métodos AQbD y el borrador de la Guía ICH Q2 (R2) para la Validación de Procesos Analíticos se publicaron a finales de 2023. Ambos documentos se desarrollaron durante el último año y entrarán en vigor en el entorno de la EMA en junio de 2024. Aunque a simple vista pueda parecer una actualización normativa más, esta publicación marca un hito en el desarrollo de procesos analíticos en un entorno de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP), especialmente para la guía de validación ICH Q2, ya que la versión actual entró en vigor en 1996, hace 25 años.
Naturalmente, en el último cuarto de siglo, la transformación de las técnicas de laboratorio ha sido evidente, por lo que las normas clamaban por una actualización. De hecho, en algunos aspectos, como las técnicas multivariantes como NIR o RAMAN, o las orientadas a productos biológicos como PCR o ELISA, el avance continuo de las técnicas hacía insostenible seguir con las guías de 1996.
La nueva guía ICH Q2 (R2)
Esta nueva edición de la ICH Q2 (R2) se destaca de sus predecesoras por su notable esfuerzo en generalizar los conceptos de validación, buscando que estos apliquen a todos los métodos, convirtiéndose en una gran aliada para los laboratorios que trabajan simultáneamente en varios procesos. Además, a diferencia de la edición anterior, presenta recomendaciones detalladas para la evaluación de cada parámetro en diferentes técnicas, convirtiéndose en un manual eficaz y útil en la práctica. Específicamente, esta versión actual se estructura en cuatro secciones principales.
La primera es una introducción que destaca la relación con su guía gemela, la ICH Q14, y presenta un glosario que especifica el origen de cada término utilizado, indicando en qué guía buscar más información.
La segunda sección se centra en las consideraciones para la implementación de un procedimiento analítico para el control de calidad en la fabricación de API y medicamentos. En este apartado, se reitera la necesidad de generalizar conceptos aplicables a todos los métodos y se destacan métodos multivariantes ampliamente utilizados como FT-IR. En particular, se subraya la necesidad de establecer un método de referencia para la calibración y derivación del modelo que convierte la señal medida en el atributo de calidad deseado.
La tercera sección está dedicada al análisis de las pruebas de validación, incluyendo su metodología y evaluación. Se presta especial atención a parámetros de validación como especificidad y selectividad, rango, precisión, exactitud y robustez, recomendando que este último se estudie durante el desarrollo y no solo como parte de la validación.
Finalmente, se presentan el glosario mencionado al principio y dos anexos finales. El Anexo 2 contiene recomendaciones sobre la metodología que debe aplicarse para cada parámetro de validación en diferentes técnicas. Ejemplos incluyen técnicas de separación como HPLC, GC o CE; técnicas de análisis de impurezas elementales como ICP-OES o ICP-MS; dilución HPLC para pruebas de rendimiento de productos de liberación inmediata, 1H-RMN cuantitativo para análisis de fármacos o el método LC/MS cuantitativo para el análisis de impurezas, entre otros.
El fin de 25 años de existencia
Esta actualización era una necesidad largamente esperada por la industria. Las secciones mencionadas proporcionan una adaptación actual a las necesidades de la industria moderna y facilitan un marco más robusto y flexible para la validación diaria y rutinaria en los laboratorios. Un ejemplo clave de esto es la ampliación del alcance de aplicación. La versión de 1996 se centraba únicamente en técnicas analíticas convencionales y procesos lineales como HPLC o GC, dejando de lado técnicas más avanzadas que en ese momento no estaban tan desarrolladas o comúnmente utilizadas. En cambio, esta nueva versión amplía su alcance para incluir una gama mucho más amplia de procesos analíticos, como la espectroscopía de infrarrojo cercano (NIR) o la espectrometría de alta resolución, abordando métodos no lineales y biológicos y reflejando la realidad diaria de los laboratorios modernos.
Otro aspecto importante es que la versión actual no especificaba en detalle el uso de datos de desarrollo para la validación de métodos analíticos, ya que se centraba en obtener datos durante la fase de validación formal. Sin embargo, la nueva guía permite que los datos derivados de estudios de desarrollo se utilicen como parte de los estudios de validación, reduciendo así la necesidad de pruebas redundantes, mejorando la eficiencia del proceso de validación y ahorrando tiempo y recursos. Además, la nueva versión también introduce la posibilidad de reducir las pruebas de validación para procedimientos analíticos de plataforma, siempre que esté científicamente justificado, facilitando la transferencia de métodos entre diferentes aplicaciones.
En cuanto a las definiciones y la terminología, la nueva guía muestra una mayor preocupación por el detalle: reemplaza el término «linealidad» por «rango de trabajo», incluyendo «adecuación del modelo de calibración» y «verificación del límite inferior del rango», lo que clarifica los conceptos y facilita una mejor comprensión de los requisitos de validación. Además, finalmente se introduce el concepto de calibración multivariante, algo que no se abordó en la versión de 1996 debido al uso limitado de ese método en ese momento.
Pero quizás los dos puntos donde la evolución entre ambas guías es más notable son en la validación del ciclo de vida y la transferencia de métodos. La guía de 1996 consideraba la validación como un evento único y no incluía conceptos como la «validación cruzada» o la «co-validación», ni proporcionaba pautas claras para la transferencia de métodos entre laboratorios, lo que podía generar inconsistencias y desafíos en la armonización de los procedimientos. En cambio, la nueva ICH Q2 (R2) introduce la gestión continua del ciclo de vida del método analítico, promoviendo la armonización de enfoques y la consistencia en equipos y procedimientos, lo que facilita la transferencia de métodos como LC/MS, asegurando su consistencia y fiabilidad independientemente del laboratorio o ubicación.
El ciclo de vida de LC/MS en ICH Q2 (R2)
Esta nueva guía ICH Q2 (R2) representa un soplo de aire fresco para AMS Biopharma, ya que muchos de los servicios que ofrecemos se basan en técnicas modernas que se han desarrollado en los últimos años y cuyos procedimientos de validación necesitaban urgentemente una regulación actualizada. Uno de esos procedimientos es la técnica LC/MS, ofrecida entre nuestros servicios para la determinación rápida y precisa de impurezas orgánicas, cuya validación de ciclo de vida está detalladamente explicada en el Anexo 2 de la Guía ICH Q2(R2).
La Guía especifica que la evaluación de parámetros como selectividad y especificidad del método son esenciales, ya que constituyen una de las principales ventajas de esta técnica. En cuanto a la exactitud del método LC/MS, esta debe evaluarse mediante estudios de recuperación (spiking), que implican determinar la recuperación aceptable de los analitos e incorporar estándares internos que permitan manejar el efecto matriz en el detector MS.
Finalmente, como parte del desarrollo del procedimiento analítico LC/MS descrito en la Guía, se realizan estudios de robustez. Esto implica variaciones deliberadas de parámetros como la velocidad de flujo del LC, el volumen de inyección, la temperatura de desolvación del MS, entre otros, para evaluar la estabilidad de las condiciones de prueba.
Modificaciones periódicas: un factor clave
Una de las lecciones más claras de esta nueva versión es la importancia de las revisiones periódicas de los estándares de validación. Estas actualizaciones no solo aseguran que los métodos analíticos cumplan con los últimos estándares de precisión y fiabilidad, sino que también fomentan la adopción de nuevas tecnologías y mejores prácticas que pueden aumentar la calidad y eficiencia del análisis. Esta modernización es esencial para mantener la relevancia y eficiencia de los métodos en una época de cambios constantes.
La nueva guía ICH Q2 (R2) aporta múltiples beneficios a la industria farmacéutica y biotecnológica, reflejando un enfoque moderno y adaptable a la validación de métodos analíticos. Estos beneficios incluyen la mejora de la calidad y consistencia de los resultados analíticos, permitiendo una mayor flexibilidad y eficiencia en la gestión de métodos a lo largo de su ciclo de vida. Entre ellos se encuentran algunos de los ya mencionados a lo largo del artículo, como la ampliación del ámbito de aplicación, la integración de datos de desarrollo y conocimientos previos, la mejora en la metodología de validación, la consistencia terminológica y de clasificación, la presencia de ejemplos ilustrativos y guías prácticas, la adecuada gestión del ciclo de vida del método, la facilitación de la transferencia de métodos entre laboratorios o la promoción de la innovación en el desarrollo de nuevos métodos.
No cabe duda: esta nueva versión es un paso hacia un enfoque más moderno y flexible. Al proporcionar una estructura más inclusiva y adaptable, facilita la adopción de nuevas tecnologías, mejora la calidad y consistencia de los resultados analíticos y respalda la innovación continua en la industria farmacéutica y biotecnológica.