Las impurezas en los productos farmacéuticos pueden comprometer la seguridad, la eficacia y la estabilidad de un producto. Para proteger la salud pública, las autoridades reguladoras internacionales, como el Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH), han establecido marcos para gestionar las impurezas en los principios activos y productos terminados. Entre ellos, las directrices de impurezas ICH Q3 son fundamentales para garantizar el control de impurezas a lo largo del ciclo de vida del desarrollo de fármacos. Comprender su alcance, los umbrales de impurezas y las estrategias analíticas necesarias para una detección y un control eficaces es esencial para el cumplimiento normativo y la seguridad del producto.
Resumen de las normas sobre Impurezas ICH Q3
Las normas de impurezas ICH Q3 se desarrollaron para estandarizar el control de impurezas en nuevos fármacos a nivel mundial. Se dividen en cinco secciones principales:
- ICH Q3A (Impurezas en Nuevos Medicamentos): Se centra en las impurezas que surgen durante la fabricación o el almacenamiento de ingredientes farmacéuticos activos (API), estableciendo umbrales para su notificación, identificación y clasificación.
- ICH Q3B (Impurezas en Nuevos Medicamentos): Aborda las impurezas presentes en los medicamentos terminados, incluyendo los productos de degradación formados durante la fabricación o el almacenamiento, con criterios de aceptación definidos.
- ICH Q3C (Impurezas: Directriz para Disolventes Residuales): Clasifica los disolventes residuales según su toxicidad y establece límites de exposición diaria permisibles para garantizar la seguridad del paciente.
- ICH Q3D (Impurezas Elementales): Introduce un enfoque basado en el riesgo para evaluar y controlar las impurezas elementales en los medicamentos, lo que exige a los fabricantes evaluar todas las fuentes potenciales y establecer valores de exposición diaria permitida (EDP) mediante métodos analíticos avanzados.
- ICH Q3E (Guía para Extraíbles y Lixiviables): Aborda la evaluación y el control de extraíbles (compuestos que pueden liberarse del envase o los materiales de fabricación en condiciones de laboratorio) y lixiviables (compuestos que migran al medicamento en condiciones normales de almacenamiento y uso).
En conjunto, estas normas buscan armonizar la gestión de impurezas entre los organismos reguladores, facilitando la aprobación global de medicamentos y garantizando una calidad uniforme del producto.
Tipos y umbrales clave de impurezas en sustancias y productos farmacéuticos
Las normas ICH Q3 definen un marco claro para la categorización y el control de las impurezas que pueden surgir durante el desarrollo de fármacos. Estas impurezas se clasifican según su origen y naturaleza química, con umbrales específicos establecidos para determinar cuándo deben notificarse, identificarse o calificarse.
Tipos de impurezas
Según la ICH Q3A(R2), las impurezas generalmente se dividen en dos categorías:
- Impurezas orgánicas: Incluyen materiales de partida, subproductos, intermedios, productos de degradación y reactivos.
- Impurezas inorgánicas: Como sales, metales pesados y catalizadores residuales.
Además, la directriz ICH Q3C hace hincapié en el control de disolventes residuales, sustancias químicas orgánicas volátiles utilizadas durante la síntesis que pueden permanecer en el producto final.
Umbrales para el control de impurezas
Las normas ICH Q3A y Q3B describen los umbrales cuantitativos que ayudan a determinar cómo debe gestionarse cada impureza:
- Umbral de notificación: La concentración mínima a la que una impureza debe notificarse en las presentaciones regulatorias, generalmente a partir del 0,03 %.
- Umbral de identificación: La concentración por encima de la cual una impureza debe identificarse estructuralmente. Varía según la dosis diaria máxima del fármaco, pero generalmente comienza en el 0,05 %.
- Umbral de calificación: El nivel al que se deben proporcionar datos toxicológicos para demostrar que la impureza no representa un riesgo para los pacientes, generalmente a partir del 0,05 %.
Estos umbrales se describen en las directrices ICH Q3A para nuevos fármacos y ICH Q3B para nuevos productos farmacéuticos.
Los desarrolladores deben aplicar estos límites de forma coherente y justificar cualquier desviación basándose en datos científicos o evaluaciones de riesgos. La alineación de las especificaciones de impurezas con las secciones de pautas pertinentes garantiza tanto el cumplimiento normativo como la seguridad del paciente durante todo el ciclo de vida de un producto farmacéutico.
Estrategias analíticas para la detección y cuantificación de impurezas
Contar con estrategias analíticas robustas es esencial para identificar, cuantificar y controlar las impurezas en el desarrollo de fármacos. Estas estrategias suelen definirse en las primeras etapas del proceso y perfeccionarse durante las etapas clínicas y comerciales. Las técnicas comúnmente empleadas incluyen:
- Cromatografía líquida de ultra alta resolución (HPLC): Una técnica versátil ampliamente utilizada para separar impurezas orgánicas y sustancias relacionadas, basándose en sus propiedades físicas y químicas.
- Cromatografía de gases (GC): Eficaz para separar compuestos volátiles y semivolátiles, así como disolventes residuales. Se utiliza a menudo en combinación con la espectrometría de masas.
- Espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (ICP-MS): Clave para el perfilado de impurezas elementales
- Espectroscopias UV-Vis e infrarrojas por transformada de Fourier: Útiles para el cribado rápido y la elucidación estructural
Para cumplir con los límites de impurezas de la ICH Q3, es fundamental validar estos métodos según las directrices de la ICH Q2(R1), garantizando así la precisión, la especificidad y la sensibilidad.
Consideraciones regulatorias y mejores prácticas de la industria para el control de impurezas
Cumplir con los límites de impurezas de las normas de la ICH requiere un enfoque interdisciplinario que involucra I+D, control de calidad y asuntos regulatorios. Los organismos reguladores esperan que los perfiles de impurezas estén completamente caracterizados al momento de la presentación, con actualizaciones constantes a medida que surgen nuevos datos.
Las mejores prácticas incluyen:
- Identificar y categorizar todas las impurezas potenciales (orgánicas, inorgánicas, elementales y disolventes residuales).
- Establecer especificaciones y criterios de aceptación claros para cada impureza, siguiendo los umbrales ICH Q3 para su reporte, identificación y calificación.
- Utilizar métodos analíticos validados y sensibles para detectar y cuantificar impurezas.
- Documentar los perfiles de impurezas de todos los lotes y vincular los resultados con procedimientos analíticos específicos.
- Calificar las impurezas que superan los niveles umbral con datos o estudios de seguridad apropiados.
- Aplicar un enfoque basado en el riesgo para las impurezas elementales, utilizando técnicas avanzadas como HPLC y controlando las fuentes según sea necesario.
- Revisar periódicamente los datos de impurezas y actualizar las especificaciones para garantizar el cumplimiento continuo y la seguridad del producto.
También es fundamental vincular el perfil de impurezas con las pruebas de estabilidad del fármaco, especialmente porque las impurezas pueden evolucionar con el tiempo.
En AMSbiopharma, ofrecemos servicios especializados de control de calidad para garantizar la seguridad y eficacia de sus productos farmacéuticos. Nuestro equipo utiliza técnicas analíticas avanzadas, como UPLC-MS/MS e ICP-MS, para la identificación, cuantificación y control de impurezas de fármacos en cada etapa del desarrollo. Somos expertos en el análisis de nitrosaminas, extraíbles y lixiviables, lo que le ayuda a cumplir con los últimos requisitos regulatorios y estándares de la industria.
¿Listo para optimizar su proceso de desarrollo de fármacos? Contacta con nosotros hoy mismo para saber cómo podemos apoyar el ciclo de vida de su producto.
Referencias
International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Quality Guidelines [Internet]. Geneva: ICH; (s.f.) [citado 2025 Junio 06]. Disponible en: https://www.ich.org/page/quality-guidelines.
Manchuri KM, Shaik MA, Gopireddy VSR, Naziya Sultana, Gogineni S. Analytical Methodologies to Detect N-Nitrosamine Impurities in Active Pharmaceutical Ingredients, Drug Products and Other Matrices. Chem Res Toxicol. 2024 Sep 16;37(9):1456-1483. doi: 10.1021/acs.chemrestox.4c00234.
Argentine MD, Owens PK, Olsen BA. Strategies for the investigation and control of process-related impurities in drug substances. Adv Drug Deliv Rev. 2007 Jan 10;59(1):12-28. doi: 10.1016/j.addr.2006.10.005.