La rápida maduración de las terapias basadas en ácidos nucleicos y de los biológicos complejos ha hecho necesario un cambio significativo en el paradigma de la calidad farmacéutica. Los enfoques tradicionales de “talla única” (one-size-fits-all) resultan cada vez más insuficientes para modalidades como el ARN mensajero (ARNm), los oligonucleótidos antisentido y los vectores virales, en las que la complejidad estructural y la inestabilidad inherente de la molécula condicionan de forma directa la eficacia del medicamento final.
El desarrollo de un programa de control de calidad robusto para estas terapias de nueva generación exige una integración profunda de la ciencia basada en el riesgo y de instrumentación analítica avanzada. A medida que los pipelines terapéuticos avanzan desde la fase de descubrimiento hacia la clínica, la implantación de un procedimiento de control de calidad verdaderamente “fit-for-purpose” (es decir, específicamente diseñado para abordar los atributos críticos de calidad (CQA) de la molécula en su contexto biológico particular) se convierte en el principal factor determinante del éxito regulatorio y de la seguridad del paciente.
Retos del control de calidad en productos biológicos y terapias basadas en ácidos nucleicos
Los principales desafíos en el ámbito de las terapias basadas en ácidos nucleicos derivan de la elevada complejidad de sus estructuras moleculares y de su extrema sensibilidad a las condiciones de fabricación. En el caso de los productos basados en ARN, la implantación de un enfoque de Quality by Design (QbD) resulta esencial para evaluar de forma sistemática los atributos críticos de calidad (CQA); sin embargo, la consecución de plataformas de producción rápidas y agnósticas a la indicación terapéutica sigue siendo un reto significativo. De manera similar, los bioterapéuticos proteicos presentan dificultades a la hora de monitorizar simultáneamente múltiples atributos de calidad específicos de sitio.
Aunque los métodos multiatributo (MAM) basados en espectrometría de masas ofrecen una solución avanzada para la caracterización de terapias basadas en ácidos nucleicos, su plena integración en los procedimientos de control de calidad exige superar importantes barreras tanto a nivel de implementación técnica como de aceptación regulatoria.
Las modalidades avanzadas, como las terapias génicas y los secretomas derivados de células, añaden nuevas capas de complejidad a los programas de control de calidad. Los productos de virus adenoasociados recombinantes (rAAV) se enfrentan con frecuencia a limitaciones en la cuantificación de alto rendimiento del título viral, el contenido de cápside y la agregación, ámbitos en los que los métodos analíticos disponibles siguen estando relativamente poco desarrollados. Asimismo, los biológicos como los secretomas presentan una elevada variabilidad en sus componentes bioactivos, lo que hace necesario establecer procedimientos de control de calidad robustos para la fabricación y los estudios de estabilidad, con el fin de garantizar la consistencia entre lotes.
Abordar estos retos en control de calidad requiere la integración de estrategias de gestión del ciclo de vida del producto y de control avanzado de procesos, de manera que se cumplan los requisitos regulatorios y se asegure la eficacia del producto final.
Diseño de protocolos de control de calidad “fit-for-purpose”: principios y consideraciones prácticas
El diseño de protocolos de control de calidad efectivos requiere un enfoque sistemático que alinee los métodos analíticos con los atributos críticos de calidad (CQA) del producto y su uso previsto. La adopción de un marco de Analytical Quality by Design (AQbD) facilita el desarrollo de ensayos robustos, gestionados a lo largo de todo su ciclo de vida, que garantizan datos fiables y permiten manejar la incertidumbre científica.
Entre las consideraciones prácticas destacan:
- Selección de tecnología: Implementación de métodos multiatributo (MAM) para proteínas, con el fin de monitorizar atributos específicos de sitio, o la adopción de técnicas emergentes de alto rendimiento para la cuantificación del título viral y el contenido de cápside en terapias génicas.
- Gestión del ciclo de vida basada en riesgos: Evolución del manual de procedimientos de control de calidad desde ensayos cualificados en fases tempranas hasta métodos validados en fases avanzadas, adaptándose al progreso del programa.
- Integración regulatoria: Incorporación de evidencia del mundo real y retroalimentación de las agencias regulatorias para perfeccionar los procedimientos de control de calidad y cumplir con las expectativas específicas de cada organismo
Esta estrategia progresiva permite a las empresas biotecnológicas mantener agilidad sin comprometer la robustez de los procedimientos de control de calidad a lo largo del desarrollo. Al priorizar la calidad de los datos y la validación desde etapas tempranas, los desarrolladores reducen el riesgo de retrasos en fases avanzadas de Química, Fabricación y Controles (CMC), asegurando que el programa de control de calidad se mantenga preparado para auditorías durante la solicitud de licencia de productos biológicos (BLA, por sus siglas en inglés).
Métodos analíticos y estrategias de validación para modalidades terapéuticas avanzadas
La columna vertebral técnica de las mejores prácticas modernas de control de calidad reside en la instrumentación analítica de alta resolución. En el caso de las terapias basadas en ácidos nucleicos, la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-MS), y específicamente la cromatografía líquida de ultra alta resolución (UPLC), se ha consolidado como el estándar de referencia para verificar la identidad de la secuencia e identificar modificaciones sitio-específicas, con estrategias libres de acoplamiento iónico (ion-pairing-free) que evolucionan como herramientas clave en bioanálisis. Estos procedimientos de control de calidad son esenciales para garantizar que cada lote de oligonucleótidos sintéticos o vacunas basadas en ARNm cumpla con las especificaciones predefinidas.
Entre las metodologías clave de un laboratorio moderno de control de calidad se incluyen:
- Análisis ortogonal de LNP-ARN: Relaciona la composición química, la carga del fármaco y la morfología con la eficacia in vitro, asegurando la reproducibilidad entre laboratorios.
- Análisis viral de alto rendimiento: Aplicación de técnicas emergentes para cuantificar el título viral de rAAV, el contenido de cápside y la agregación, a pesar de los desafíos actuales para su adopción industrial generalizada.
- Caracterización avanzada de anticuerpos monoclonales (mAb): Uso de métodos cromatográficos, electroforéticos y electroquímicos para garantizar que la pureza y actividad de los anticuerpos monoclonales cumplan con las crecientes exigencias regulatorias en control de calidad.
- Métodos Multiatributo (MAM): Utilización de espectrometría de masas de alta resolución para monitorizar múltiples atributos críticos de calidad (CQA) en una sola inyección, aumentando así la productividad del laboratorio.
Marcos regulatorios para el control de calidad en terapias de nueva generación
El panorama regulatorio de los productos biológicos está evolucionando rápidamente, con la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) proporcionando orientaciones cada vez más específicas para las terapias avanzadas. Las normas de control de calidad se sustentan en directrices consolidadas del International Council for Harmonisation (ICH), como la Q2(R1) para la validación analítica, la Q6B para procedimientos de ensayo y criterios de aceptación, o las guías Q8–Q11 que establecen un enfoque moderno de Quality by Design (QbD).
Sin embargo, en el caso de las terapias basadas en ácidos nucleicos, los reguladores demandan cada vez más una evaluación individualizada de la estrategia de control de calidad, adaptada específicamente a las características del producto y a los riesgos asociados.
Para cumplir con estas normativas de control de calidad, los laboratorios deben operar dentro de un sistema de gestión del ciclo de vida preparado para auditorías, que priorice la integridad de los datos. En esta era digital, las mejores prácticas garantizan que todos los registros electrónicos y firmas cumplan con los requisitos de la 21 CFR Parte 11 de la FDA, asegurando que los datos sean atribuibles, originales y estén protegidos frente a alteraciones no autorizadas. Estos marcos se complementan con métodos computacionales que preservan la privacidad, garantizando la seguridad de datos genómicos sensibles en redes colaborativas.
A medida que aumenta la complejidad molecular de su pipeline, contar con un socio que comprenda las particularidades de las terapias basadas en ácidos nucleicos resulta esencial. En AMSbiopharma, ofrecemos soporte especializado en el diseño e implementación de protocolos de control de calidad fit-for-purpose, adaptados a los desafíos únicos de los biológicos y medicamentos basados en ácidos nucleicos.
Desde la calificación de métodos en fases tempranas hasta el perfilado de impurezas de alta sensibilidad mediante técnicas avanzadas como UPLC-MS/MS, nuestro equipo garantiza que su programa de control de calidad sea técnicamente sólido y cumpla con la normativa regulatoria.
Referencias
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