La seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos dependen en gran medida del control de las impurezas en sus formulaciones. Por ello, el Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) ha desarrollado diversas directrices, destacando entre ellas la próxima guía ICH Q3E. En particular, esta guía se centra en la evaluación y el control de extractables y lixiviables (E&L) y tiene como objetivo establecer criterios armonizados para garantizar la seguridad del paciente.
Este artículo explora la guía ICH Q3E, con un enfoque en la identificación de impurezas, la evaluación de riesgos y las mejores prácticas para el cumplimiento normativo. También destacamos su conexión con otras guías de calidad del ICH, como las guías de impurezas ICH Q3 y la guía ICH Q3D para impurezas elementales.
Guías de calidad ICH Q3 y el papel de la ICH Q3E
Las guías de calidad del ICH (denotadas con la letra «Q») garantizan que los medicamentos cumplan con estándares globales uniformes. Entre ellas, las guías ICH Q3 han sido fundamentales para la regulación de impurezas en productos farmacéuticos. Estas incluyen:
- ICH Q3A(R2): Impurezas en Nuevas Sustancias Activas
- ICH Q3B(R2): Impurezas en Nuevos Productos Farmacéuticos
- ICH Q3C(R9): Guía sobre Disolventes Residuales
- ICH Q3D(R2): Guía sobre Impurezas Elementales
- ICH Q3E: Guía sobre Extractables y Lixiviables
Anteriormente, los problemas relacionados con E&L no se abordaban de manera integral debido a la ausencia de una guía específica. Sin embargo, la guía ICH Q3E sobre extractables y lixiviables, cuya publicación se espera en 2025, proporcionará un marco armonizado para la evaluación, prueba y control de E&L en productos farmacéuticos. Como resultado, esta guía llena un vacío crítico con principios estandarizados, alineándose con otras guías de calidad ICH Q3.
Componentes clave de la ICH Q3E: identificación de impurezas y evaluación de riesgos
La guía ICH Q3E sobre extractables y lixiviables se centra en evaluar y controlar las sustancias que pueden migrar desde los materiales en contacto con los productos farmacéuticos (como envases o sistemas de administración).
Los componentes clave de la guía incluyen:
- Identificación de extractables y lixiviables en la ICH Q3E
El proceso comienza con la identificación de los E&L. Por un lado, los extractables son compuestos liberados de un material bajo condiciones de estrés (como altas temperaturas o exposición a disolventes). Por otro lado, los lixiviables son compuestos que migran al producto farmacéutico durante su uso. En consecuencia, la guía sugiere adaptar este proceso a las diferentes formas farmacéuticas y vías de administración.
- Evaluación de riesgos en la Guía ICH Q3E para extractables y lixiviables
Una vez identificados los E&L, se debe realizar una evaluación de riesgos considerando factores como la vía de administración y la indicación terapéutica del medicamento. Además, esta evaluación establece umbrales de seguridad para determinar cuándo los niveles de E&L son preocupantes. Si es necesario, pueden requerirse estudios toxicológicos o ajustes en el proceso de fabricación.
- Umbrales de notificación y calificación en la ICH Q3E
La guía ICH Q3E introduce umbrales armonizados para la notificación y calificación de E&L. Además, estos umbrales ayudan a estandarizar la interpretación de datos y reducir la variabilidad en las prácticas regulatorias e industriales.
- Implementación de la ICH Q3E: mejores prácticas para el cumplimiento
La implementación de la ICH Q3E es fundamental para garantizar el cumplimiento normativo y la seguridad de los productos farmacéuticos. Para lograrlo, se recomiendan las siguientes mejores prácticas:
- Desarrollo de un plan de estudio de E&L según la ICH Q3E
Las organizaciones deben diseñar un plan de estudio específico para la evaluación de E&L. Este plan debe definir el tipo de estudios requeridos (extracción y migración), las condiciones experimentales y los métodos analíticos. En este sentido, se recomienda un enfoque basado en el riesgo, adaptando la profundidad del estudio a las características del producto.
Un aspecto crucial de esta evaluación es la selección de metodologías analíticas robustas para detectar, identificar y cuantificar con precisión los extractables y lixiviables. Algunas de las técnicas avanzadas utilizadas incluyen:
- GC-MS (Cromatografía de Gases acoplada a Espectrometría de Masas):
- Ideal para analizar extractables orgánicos volátiles y semivolátiles.
- Ofrece alta sensibilidad y eficacia en la identificación de compuestos.
- Utiliza condiciones específicas para inyección directa y análisis de espacio de cabeza para optimizar la recuperación de extractables.
- LC-UV/MS (Cromatografía Líquida acoplada a Espectrometría de Masas con Detección UV):
- Usada para extractables orgánicos no volátiles.
- Los extractables se reconstituyen en una fase móvil tras evaporarse hasta la sequedad, evitando problemas de sensibilidad causados por disolventes no polares.
- ICP-MS (Espectrometría de Masas con Plasma Acoplado Inductivamente):
- Comúnmente utilizada para detectar extractables inorgánicos, como metales.
- Altamente efectiva para identificar extractables en su forma elemental.
La selección del método analítico debe adaptarse a la composición del material del sistema de cierre del envase. También es esencial evaluar las impurezas mutagénicas, como las nitrosaminas.
Para una evaluación integral, la combinación de UPLC-HRMS, GC-MS/MS e ICP-MS puede mejorar la detección de extractables y lixiviables en productos farmacéuticos. Estas técnicas abarcan una amplia gama de compuestos con diferentes propiedades físicas y químicas, proporcionando un análisis más completo.
Colaboración interdisciplinaria
La evaluación de los extractables y lixiviables debe involucrar a expertos de diferentes áreas, como calidad farmacéutica, química, fabricación y toxicología. De hecho, la colaboración entre departamentos facilita el cumplimiento de los requisitos regulatorios y la alineación con otras guías internacionales.
Definir umbrales claros en línea con las directrices ICH Q3E
Las organizaciones deben establecer umbrales claros para identificar, calificar e informar sobre los extractables y lixiviables (E&L). Estos umbrales, alineados con las directrices del ICH, ayudan a estandarizar las prácticas e informan las decisiones sobre la seguridad del producto. Además, deben ser revisados y actualizados regularmente.
Documentación y registro
Mantener una documentación exhaustiva de los estudios, hallazgos y decisiones es esencial para cumplir con los requisitos regulatorios. No solo ayuda en las auditorías, sino que también garantiza la trazabilidad de los procesos. Por lo tanto, es importante incluir análisis de riesgos y las acciones correctivas tomadas.
Entrenamiento continuo y actualizaciones
El personal debe recibir formación continua sobre los cambios regulatorios y científicos en la evaluación de E&L. Por ejemplo, asistir a seminarios y talleres sobre el tema ayuda a mantener el conocimiento actualizado y fomenta una cultura orientada a la calidad dentro de la organización.
Monitoreo post-comercialización
La implementación de la ICH Q3E no termina con la aprobación del producto. Es fundamental establecer procedimientos para el monitoreo post-comercialización, incluyendo estudios adicionales de extractables y lixiviables (E&L) y el seguimiento de efectos adversos relacionados con impurezas. Esto garantiza que la seguridad del paciente siga siendo una prioridad.
La guía ICH Q3E para extractables y lixiviables (E&L) representa un paso clave hacia la estandarización global en la evaluación de impurezas, complementando otras guías de calidad del ICH, como la ICH Q3D para impurezas elementales y la ICH Q3C para disolventes residuales.
En AMSbiopharma, nos especializamos en el análisis de E&L, proporcionando servicios avanzados para garantizar que tus productos cumplan con los estándares regulatorios más exigentes. Para ello, utilizamos tecnologías de vanguardia como UPLC-HRMS, GC-MS/MS e ICP-MS, asegurando precisión y rigor científico en nuestro trabajo.
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Referencias
International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Q3E Concept Paper [Internet]. Geneva: ICH; (s.f.) [citado 7 marzo 2025]. Disponible en: https://www.ich.org/page/quality-guidelines.
International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Quality Guidelines [Internet]. Geneva: ICH; (s.f.) [citado 7 marzo 2025]. Disponible en: https://www.ich.org/page/quality-guidelines.
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