En el desarrollo farmacéutico, la validación de métodos analíticos va más allá de la mera formalidad regulatoria. Es un componente crucial para garantizar datos fiables, reproducibles y con solidez científica. El marco de validación de métodos de las directrices de la ICH, actualizado mediante la ICH Q2(R2) y la norma complementaria Q14 sobre el desarrollo de procedimientos analíticos, ofrece un enfoque internacional armonizado. Al definir cómo deben evaluarse y documentarse los métodos, estas normas ayudan a alinear la validación en el aseguramiento de la calidad farmacéutica con las expectativas regulatorias globales. Comprender estos principios y su aplicación práctica es clave para reducir el riesgo, mejorar la integridad de los datos y facilitar la presentación de solicitudes exitosamente.
Conceptos clave y alcance de la validación de métodos analíticos según ICH Q2(R2) y Q14
ICH Q2(R2) se basa en la guía Q2(R1) anterior, aclarando los principios que rigen la validación de métodos analíticos y definiendo los estudios, las características de rendimiento y los criterios de aceptación necesarios para demostrar que un método es adecuado para su propósito previsto. Abarca los procedimientos para las pruebas de identidad, ensayo, pureza e impurezas de fármacos y productos químicos y biológicos, adaptándolos a las tecnologías analíticas modernas, como los métodos espectroscópicos y multivariables, lo que refleja la transición de la industria hacia la analítica avanzada.
Por otro lado, ICH Q14 complementa ICH Q2(R2) al introducir un enfoque estructurado para el desarrollo de procedimientos analíticos. Pone énfasis en un enfoque basado en la ciencia y el riesgo, fomentando el uso del conocimiento previo, un diseño de métodos robusto y una definición clara del Perfil Analítico del Objetivo (PAA). Q14 también introduce conceptos como la estrategia de control, las condiciones establecidas y la gestión del ciclo de vida, garantizando que los procedimientos analíticos se mantengan robustos y conformes a las normativas durante su uso.
Los conceptos clave incluyen:
- Principios armonizados para el desarrollo, la validación y la gestión del ciclo de vida de métodos.
- Aplicación tanto a fármacos de moléculas pequeñas como a fármacos biológicos.
- Apoyo a enfoques de desarrollo mínimos y mejorados (basados en el riesgo).
- Integración con otras normas de calidad farmacéutica ICH para una calidad farmacéutica integral.
En conjunto, estos documentos constituyen la base de las mejores prácticas actuales en las normas de validación de la ICH, ayudando a los laboratorios a desarrollar métodos que no solo sean adecuados para su propósito, sino también resilientes a la variabilidad.
Parámetros Fundamentales y Criterios de Aceptación para la Validación de Métodos Analíticos
Un aspecto crucial de cualquier protocolo de validación de métodos analíticos es la definición de los parámetros a evaluar. Según las normas de la ICH, los parámetros fundamentales incluyen:
- Especificidad: Capacidad de medir el analito en presencia de otros componentes (impurezas, excipientes o efectos de la matriz).
- Linealidad: Debe existir una correlación directa entre la concentración del analito y la respuesta de la señal en un rango definido.
- Exactitud: Los resultados deben ser cercanos al valor real, a menudo demostrado con materiales de referencia y expresados como porcentaje de recuperación.
- Precisión: Incluye repetibilidad (mismas condiciones) y precisión intermedia (diferentes analistas, instrumentos o días), medida mediante la desviación estándar relativa porcentual (%RSD).
- Límite de detección (LOD) y límite de cuantificación (LOQ): Definen la cantidad mínima de analito detectable o cuantificable con exactitud y precisión.
- Robustez: La fiabilidad del método ante pequeñas variaciones deliberadas de las condiciones.
- Idoneidad del sistema: Comprobaciones rutinarias para confirmar que el sistema analítico funciona según lo previsto.
Los criterios de aceptación para la validación de métodos analíticos deben estar predefinidos y justificados, considerando el propósito del método y las expectativas regulatorias. Por ejemplo, una desviación estándar relativa (DER) ≤ 2 % es generalmente aceptable, pero los requisitos pueden variar según el método y el analito.
Además, una lista de verificación o protocolo de validación de métodos analíticos debe documentar:
- Descripción del método y uso previsto
- Justificación de la selección del método
- Diseño experimental y número de réplicas
- Plan de validación y criterios de aceptación
- Resumen de los resultados de la validación y evaluación estadística
Este enfoque sistemático garantiza la conformidad con los criterios de aceptación de la ICH Q2R2 y las normas de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la validación de métodos analíticos de la industria.
Desafíos de Implementación y Expectativas Regulatorias en la Industria Farmacéutica
Llevar a la práctica la validación de métodos según las normas de la guía ICH presenta varios desafíos para los laboratorios farmacéuticos:
- Plazos acelerados: Los ciclos de desarrollo rápidos requieren una planificación y ejecución de la validación eficientes.
- Variabilidad en las materias primas y excipientes: Complica las evaluaciones de especificidad y robustez.
- Modalidades complejas: Los productos biológicos y las terapias avanzadas a menudo requieren enfoques analíticos novedosos y una validación más exhaustiva.
- Examen regulatorio de la documentación: Se espera un enfoque basado en la ciencia y el riesgo, una documentación exhaustiva y una justificación clara de todos los criterios de aceptación.
- Terminología poco clara: Cuestiones como la diferencia entre Guía ICH Q2 R1 y R2, o entre la validación de métodos analíticos y la validación de procesos, pueden generar desajustes si no se abordan adecuadamente.
Las expectativas regulatorias en la industria farmacéutica son ahora más rigurosas y dinámicas que nunca. Agencias como la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) exigen un enfoque basado en la ciencia y el riesgo para la validación de métodos, documentación exhaustiva y una justificación clara de los criterios de aceptación de la validación de métodos analíticos. Se da gran importancia a la integridad de los datos, a los sistemas de calidad robustos y al cumplimiento continuo durante todo el ciclo de vida del producto. A medida que las directrices evolucionan para adaptarse a las nuevas tecnologías y a la armonización global, las empresas deben mantenerse informadas y ser flexibles, adaptando sus estrategias para cumplir con estos requisitos cambiantes.
Aplicaciones prácticas: Casos prácticos de validación de métodos para fármacos y productos
Los principios de validación de las normas ICH se aplican a diario en los laboratorios farmacéuticos. A continuación, se presentan algunos ejemplos prácticos:
1. Validación de un ensayo de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para un ingrediente farmacéutico activo (API) de molécula pequeña
En este caso, el objetivo era cuantificar el API en el producto final mediante HPLC. Se realizó una validación completa que abarcó la especificidad, la linealidad, la exactitud, la precisión, los límites de detección y cuantificación, la robustez y la idoneidad del sistema. El método cumplió con todos los criterios de aceptación predefinidos, con un %RSD para una precisión inferior al 1,5 %, y se utilizó con éxito tanto para estudios de liberación de lotes como de estabilidad.
2. Transferencia del método de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para un producto biológico
Se validó un ELISA de captura basado en anticuerpos monoclonales para la detección de Campylobacter fetus en muestras de campo de bovinos y ovinos, mediante un estudio colaborativo entre laboratorios de Canadá e Inglaterra. El ELISA se comparó con métodos de cultivo rutinarios, demostrando una alta sensibilidad (100 %) y especificidad (99,5 %) en más de 1300 muestras. El método proporcionó una detección rápida y fiable de C. fetus en programas de certificación zoosanitaria, lo que confirma su idoneidad para aplicaciones de diagnóstico y control de calidad en múltiples laboratorios.
Estos ejemplos demuestran el valor práctico de un enfoque basado en la ciencia y basado en el ciclo de vida para la validación de métodos, como se describe en las preguntas 2(R2) y 14 de la ICH, y destacan cómo estas directrices ayudan a garantizar la fiabilidad y el cumplimiento normativo de los procedimientos analíticos en la industria farmacéutica.
En AMSbiopharma, ofrecemos soporte experto en el desarrollo, validación y gestión del ciclo de vida de procedimientos analíticos, garantizando que sus métodos cumplan con los estándares de validación de métodos más recientes de las directrices ICH. Nuestro equipo diseña protocolos de validación robustos, realiza estudios exhaustivos y proporciona documentación regulatoria, impulsando sus innovaciones farmacéuticas desde el desarrollo hasta la comercialización.
Te podemos ayudar a lograr el cumplimiento normativo y la confianza en sus resultados analíticos.
Referencias
European Medicines Agency. ICH Q2(R2) validation of analytical procedures – scientific guideline. Adopted 1 Nov 2023; legally effective 14 June 2024 [Internet]. Amsterdam: EMA; 2023 [citado 2025 Junio 16]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/ich-q2r2-validation-analytical-procedures-scientific-guideline
European Medicines Agency. ICH Q14 Analytical procedure development – Scientific guideline. Adopted 26 January 2024; effective from 14 June 2024 [Internet]. Amsterdam: EMA; 2024 [citado 2025 Junio 16]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/ich-q14-analytical-procedure-development-scientific-guideline
Dong MW, Huynh‑Ba K, Wong AW. Validation of stability‑indicating HPLC methods for pharmaceuticals: overview, methodologies, and case studies. LCGC North America. 2020 Nov;38(11):606–18. Available from: https://www.chromatographyonline.com/view/validation-of-stability-indicating-hplc-methods-for-pharmaceuticals-overview-methodologies-and-case-studies
Finkler CF, Viswanathan B. Platform Analytical Procedures – Applying Concepts in ICH Q2(R2) and ICH Q14 [Internet]. CASSS-WCBP 2024; 2024 25. [citado 2025 Junio 16]. Disponible en: https://www.casss.org/docs/default-source/wcbp/2024-speaker-presentations/finkler-christof-f.-hoffman-la-roche-ltd.-and-viswanathan-balaji-pfizer-inc.-2024.pdf?sfvrsn=4449d336_6
Devenish J, Brooks B, Perry K, Milnes D, Burke T, McCabe D, Duff S, Lutze-Wallace CL. Validation of a monoclonal antibody-based capture enzyme-linked immunosorbent assay for detection of Campylobacter fetus. Clin Diagn Lab Immunol. 2005 Nov;12(11):1261-8. doi: 10.1128/CDLI.12.11.1261-1268.2005.