Dos formulaciones del mismo principio activo rara vez se comportan de forma idéntica en el organismo, y el desarrollo de fármacos depende de determinar, con suficiente confianza estadística, cuándo esa diferencia es lo bastante pequeña como para considerarse irrelevante. El estudio de bioequivalencia es la herramienta farmacocinética que permite establecer esta conclusión y, en la mayoría de los casos, facilita que un promotor de medicamentos genéricos pueda basarse en los datos de seguridad y eficacia del medicamento innovador, en lugar de repetir un programa clínico completo.
¿Qué es la bioequivalencia y por qué es importante para la autorización de medicamentos genéricos?
Un medicamento genérico debe cumplir tres conceptos relacionados antes de poder llegar al mercado:
- Equivalencia farmacéutica: mismo principio activo, dosis, forma farmacéutica y vía de administración que el medicamento de referencia.
- Bioequivalencia: ausencia de diferencias significativas en la velocidad y la magnitud de la absorción a la misma dosis molar.
- Equivalencia terapéutica: resultado de que un medicamento sea tanto farmacéuticamente equivalente como bioequivalente, lo que permite que sea intercambiable con el medicamento de referencia.
En conjunto, estos tres conceptos constituyen la definición de bioequivalencia en la que se basan los equipos de farmacia al comparar un medicamento genérico con su medicamento de referencia. La biodisponibilidad (BA) y la bioequivalencia (BE) son conceptos relacionados, pero no intercambiables. La diferencia radica en que la BE compara dos formulaciones entre sí, y no un único medicamento de forma aislada, precisamente por lo que la bioequivalencia de medicamentos genéricos permite sustituir la repetición de los ensayos clínicos del medicamento innovador por un estudio farmacocinético comparativo.
¿Cuándo es necesario realizar un estudio de bioequivalencia? Requisitos regulatorios y bioexenciones
Una Solicitud Abreviada de Nuevo Medicamento (ANDA, por sus siglas en inglés) debe hacer referencia a un Medicamento de Referencia Incluido en la Lista (Reference Listed Drug, RLD) aprobado y presentar evidencia in vivo o cumplir los requisitos para acogerse a una exención. Los requisitos de bioequivalencia de las ANDA se establecen en las Guías Específicas del Producto (Product-Specific Guidance), que recomiendan el enfoque más sensible para cada molécula. Varias categorías pueden acogerse a una bioexención de bioequivalencia, es decir, una exención de la realización de ensayos de bioequivalencia in vivo:
- Soluciones parenterales, óticas y oftálmicas cualitativa y cuantitativamente idénticas al medicamento de referencia.
- Soluciones orales o tópicas que no contengan excipientes que afecten a la absorción.
- Medicamentos ya evaluados en el marco del programa Drug Efficacy Study Implementation (DESI).
- Productos que cumplen los requisitos del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (Biopharmaceutics Classification System, BCS), históricamente limitado a las clases I y III, pero actualmente ampliado por la OMS a las cuatro clases, considerando también los sistemas tópicos y las películas orales.
La mayoría de las categorías de bioexención también requieren demostrar una correspondencia de excipientes Q1/Q2, es decir, una composición cualitativa idéntica y cantidades cuantitativamente similares para cualquier componente susceptible de afectar a la absorción.
Diseño de los estudios de bioequivalencia: ensayos cruzados, condiciones de ayuno y alimentación, y marco estadístico
El diseño estándar de un estudio de bioequivalencia para productos orales es un ensayo cruzado, aleatorizado, de dos periodos y dos secuencias, con dosis única, en el que cada uno de al menos 12 sujetos sanos recibe ambas formulaciones tras un periodo de lavado. Este diseño cruzado controla la variabilidad interindividual al permitir que cada participante actúe como su propio control; los diseños en paralelo son adecuados para fármacos con semividas muy prolongadas, mientras que los diseños replicados son apropiados para compuestos altamente variables.
Habitualmente se comparan dos brazos en un estudio de bioequivalencia en condiciones de ayuno y alimentación, ya que la absorción difiere según las condiciones: el ayuno es la condición más sensible para detectar diferencias entre formulaciones, mientras que un brazo en condiciones de alimentación, tras una comida rica en grasas, confirma que el comportamiento se mantiene con alimentos. La bioequivalencia farmacocinética se evalúa mediante la comparación del área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmax) entre el medicamento en investigación y el de referencia. El primero refleja la exposición total, mientras que el segundo refleja la exposición máxima. El criterio de bioequivalencia basado en el intervalo de confianza del 90 % determina el resultado, y exige que la razón entre el medicamento en investigación y el de referencia para Cmax y AUC se encuentre dentro del intervalo 80,00–125,00 %.
Definir correctamente este diseño y establecer adecuadamente la secuencia de los brazos en ayunas y en condiciones de alimentación determinarán si los datos obtenidos podrán superar la revisión regulatoria.
Métodos bioanalíticos para estudios de BE: LC-MS/MS, validación de métodos y requisitos de ICH M10
Cada parámetro farmacocinético que sustenta una solicitud de bioequivalencia depende de un método suficientemente sensible para superar una inspección regulatoria. La cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) es actualmente la plataforma de referencia para cuantificar las concentraciones plasmáticas, y cualquier método desarrollado sobre esta base debe superar la validación conforme a la guía ICH M10, que integra en un único marco las expectativas que anteriormente se establecían por separado por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA):
- Ensayos de selectividad y efecto matriz en seis fuentes de plasma, con el efecto matriz dentro de ±15 % de exactitud/precisión y la selectividad evaluada frente a los umbrales de interferencia.
- Una curva de calibración que cubra el intervalo de cuantificación, con una exactitud dentro de ±15 % (±20 % en el límite inferior de cuantificación).
- Ensayos de estabilidad en ciclos de congelación-descongelación, en condiciones de sobremesa y durante el almacenamiento a largo plazo.
- Reanálisis de muestras reales, confirmando que las muestras reales reproducen los resultados dentro del intervalo establecido.
Guías de bioequivalencia de la FDA y la EMA: requisitos, estándares de presentación y armonización global
Los documentos de orientación de la FDA sobre bioequivalencia, incluidos ‘Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints’ y ‘Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence’, definen los requisitos de diseño que sustentan cada solicitud de ANDA. En Europa, el marco de directrices de la EMA sobre bioequivalencia ha avanzado hacia el mismo objetivo: desde enero de 2025, ICH M13A sustituye a la propia guía de la EMA para diseños cruzados no replicados en formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata (IR), mientras que M13B y M9 amplían este mismo enfoque. En conjunto, estas guías ICH para estudios de bioequivalencia proporcionan a los promotores un único marco que satisface los requisitos de ambas agencias. Para los genéricos complejos, la modelización farmacocinética basada en modelos fisiológicos está ganando aceptación tanto en la FDA como en la EMA como complemento de los estudios de bioequivalencia tradicionales.
Diseñar un programa de bioequivalencia conforme a los requisitos, desde el protocolo cruzado hasta el análisis bioanalítico validado conforme a ICH M10 y el informe final, requiere una capacidad analítica de la que la mayoría de los promotores no dispone internamente.
En AMSbiopharma, apoyamos el desarrollo de medicamentos genéricos mediante servicios CRO de bioequivalencia basados en métodos bioanalíticos validados de UPLC- y HPLC-MS/MS, validación de métodos conforme a ICH M10 e informes de estudios preparados para su presentación ante la FDA y en la UE.
Referencias
Dhake PR, Kumbhar ST, Gaikwad VL. Biowaiver based on biopharmaceutics classification system: Considerations and requirements. Pharm Sci Adv. 2023 Oct 17;2:100020. doi: 10.1016/j.pscia.2023.100020
European Medicines Agency. ICH M10 on bioanalytical method validation – scientific guideline [Internet].
Amsterdam: EMA; 2022 [citado el 11 de agosto de 2026]. Disponible en: ema.europa.eu European Medicines Agency.
ICH guideline M13A on bioequivalence for immediate-release solid oral dosage forms – scientific guideline [Internet].
Ámsterdam: EMA; 2024 [citado el 11 de agosto de 2026]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/ich-guideline-m13a-bioequivalence-immediate-release-solid-oral-dosage-forms-scientific-guideline
Myung JH. Introduction of bioequivalence for generic drug products [Internet].
Silver Spring (MD): CDER, Office of Generic Drugs, U.S. FDA; 2022 [citado el 11 de agosto de 2026]. Disponible en: fda.gov
