La rápida expansión de las terapias avanzadas ha transformado la manera en que se diseñan, se fabrican y se evalúan los medicamentos. A diferencia de los fármacos tradicionales, los productos de terapia avanzada, como los de terapia génica y celular, actúan mediante mecanismos biológicos que modifican el comportamiento celular o la expresión genética, lo que genera retos regulatorios y analíticos específicos.
Garantizar la calidad constante del producto requiere estrategias analíticas capaces de caracterizar sistemas biológicos altamente complejos al mismo tiempo que cumplen con las expectativas regulatorias globales en constante evolución. A medida que los programas de desarrollo maduran, la caracterización analítica se convierte en un elemento central para demostrar seguridad y eficacia, además de facilitar la escalabilidad de la fabricación y asegurar la fiabilidad clínica a largo plazo.
Por qué la complejidad de las terapias génicas y celulares exige caracterización analítica especializada
La característica definitoria de los productos de terapia génica moderna y los medicamentos celulares es su complejidad biológica. Estas terapias pueden implicar vectores virales, células modificadas genéticamente, constructos de ácidos nucleicos o combinaciones de componentes biológicos que interactúan de manera dinámica con los tejidos del paciente.
La guía regulatoria reconoce que los productos de terapia avanzada (ATMPs) difieren fundamentalmente de los fármacos convencionales, ya que la variabilidad puede surgir de los sistemas vivos, de los entornos de fabricación y de los mecanismos de administración.
Por ejemplo, las plataformas de terapia génica basadas en Adeno-Associated Virus (AAV) dependen de cápsides virales que transportan secuencias terapéuticas. Pequeñas variaciones durante el proceso de fabricación pueden alterar la potencia, seguridad o biodistribución, lo que hace que la caracterización analítica profunda sea esencial a lo largo del desarrollo de terapias génicas.
Por tanto, la caracterización analítica de estas terapias avanzadas debe abordar múltiples dimensiones de forma simultánea:
- Identidad estructural y genética de vectores o células modificadas.
- Actividad biológica y potencia funcional.
- Perfil de impurezas y contaminantes derivados de células hospedadoras o sistemas de producción.
- Estabilidad y consistencia entre lotes de fabricación.
Esta complejidad explica por qué a menudo se requieren estrategias analíticas individualizadas. Las terapias biológicas demandan planes de evaluación de calidad a medida, alineados con el diseño del producto, los flujos de purificación y la aplicación clínica prevista. El desarrollo analítico especializado respalda la traducción fiable de la investigación exploratoria a la fabricación clínica escalable, especialmente en aplicaciones emergentes de terapia génica, como oncología, enfermedades raras y medicina regenerativa.
Panorama regulatorio: EMA, FDA y expectativas globales para la caracterización analítica
Las agencias regulatorias sitúan cada vez más la caracterización analítica como un requisito central para el desarrollo de productos de terapia génica y celular. Dado que las terapias avanzadas involucran sistemas biológicos complejos, tanto la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como la Food and Drug Administration (FDA) enfatizan la necesidad de un conocimiento analítico detallado para demostrar la calidad, consistencia y seguridad del producto a lo largo de todo su desarrollo.
En Europa, las expectativas analíticas se describen principalmente en la Directriz sobre los requisitos de calidad, no clínicos y clínicos para productos medicinales de terapia avanzada en investigación en ensayos clínicos, que exige una caracterización exhaustiva de las sustancias activas, los procesos de fabricación, los procedimientos analíticos y las especificaciones que respaldan las solicitudes de ensayos clínicos.
Además, existen guías más específicas, como la Directriz sobre los aspectos de calidad, no clínicos y clínicos de los productos de terapia génica, que define los requisitos analíticos para el diseño de vectores, evaluación de impurezas, evaluación de la actividad biológica y validación de métodos en productos basados en genes.
En Estados Unidos, las expectativas de la FDA se comunican a través de las guías del Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) para terapias génicas y celulares humanas, que detallan los requisitos de química, fabricación y control (CMC), incluyendo pruebas de identidad, pureza y potencia. Las guías de la FDA sobre monitorización post-aprobación destacan además la necesidad de sistemas analíticos capaces de respaldar la evaluación de seguridad y eficacia a largo plazo.
A nivel global, los reguladores coinciden en un enfoque basado en el ciclo de vida y en el riesgo, en el que la caracterización analítica respalda el desarrollo de terapias génicas, la comparabilidad de la fabricación y el cumplimiento regulatorio continuo en terapias celulares.
Métodos analíticos avanzados para control de calidad y caracterización
Los métodos analíticos modernos para terapias celulares y génicas combinan biología molecular, análisis bioquímico y ensayos basados en células para proporcionar una comprensión multidimensional de la calidad del producto. Dado que el rendimiento terapéutico depende de la función biológica, los flujos de trabajo analíticos deben evaluar tanto la estructura molecular como la actividad biológica.
Los enfoques analíticos más comunes incluyen:
- Espectrometría de masas y cromatografía de alto rendimiento para el perfil de impurezas.
- PCR cuantitativa (qPCR) y PCR digital para la cuantificación de vectores de terapia génica y evaluación de la integridad del genoma.
- Secuenciación de nueva generación (NGS) para la confirmación de transgenes y la detección de impurezas.
- Citometría de flujo e inmunofenotipado para la identificación celular en el desarrollo analítico de terapias celulares.
- Ensayos funcionales de potencia en terapia génica que miden la eficiencia de transducción o la respuesta biológica.
Para vectores virales y células modificadas genéticamente, la potencia no puede inferirse únicamente a partir de la concentración. Se requieren ensayos funcionales para confirmar la actividad terapéutica, reflejando las expectativas regulatorias de que la eficacia biológica debe demostrarse a nivel celular. La evaluación de potencia suele integrar múltiples ensayos ortogonales cuando un único método no captura completamente la función biológica.
Los laboratorios analíticos avanzados implementan cada vez más flujos de trabajo integrados que combinan caracterización molecular con pruebas funcionales. Este enfoque respalda un control de calidad consistente en terapias celulares, permitiendo a los desarrolladores monitorizar la variabilidad introducida durante la expansión, criopreservación o transporte, consideraciones críticas para terapias personalizadas o autólogas.
Retos analíticos en el desarrollo de productos de terapia génica y celular
Uno de los obstáculos más persistentes en el desarrollo de terapias avanzadas es la gestión de impurezas. Las impurezas relacionadas con el proceso, como proteínas de la célula huésped, ADN residual de la célula huésped y compuestos lixiviables, deben minimizarse para evitar impactos negativos en la eficacia y la inmunogenicidad no deseada.
Además, el bioanálisis debe abordar las inestabilidades únicas de los candidatos a terapia génica somática. Por ejemplo, en terapias de inhibición génica, la integridad de las secuencias de ARN o ADN debe verificarse mediante métodos sensibles como UPLC-MS/MS, garantizando que se preserven la identidad de la secuencia y las modificaciones específicas del sitio a lo largo de todo el flujo de trabajo.
En el caso de terapias celulares, las pruebas analíticas deben evaluar con frecuencia viabilidad, estado de diferenciación y respuesta funcional de manera simultánea. De manera similar, los productos basados en vectores virales pueden contener partículas vacías o parcialmente completas que los ensayos estándar no pueden diferenciar fácilmente, requiriendo métodos analíticos complementarios para asegurar una dosificación precisa.
Una caracterización analítica fiable permite finalmente vincular los atributos de los productos de terapia génica y celular con los resultados clínicos, reforzando la confianza en el rendimiento terapéutico, pero también requiere estrategias analíticas que evolucionen junto con el desarrollo del producto y las expectativas regulatorias.
Seleccionar un socio que comprenda la complejidad de los sistemas biológicos avanzados, los requisitos analíticos impulsados por la regulación y la variabilidad inherente a procesos de fabricación complejos es vital a medida que aumenta la complejidad molecular de los pipelines terapéuticos.
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Referencias
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